Sống khỏe

Đói hay no: Nó liên quan đến các chi tiết nguyên tử

Một protein – có kích thước chỉ vài nanomet – hoạt động như một công tắc phân tử có vai trò quan trọng trong việc xác định xem chúng ta cảm thấy đói hay no. Bằng cách xác định cấu trúc 3D của protein, các nhà nghiên cứu từ Charité – Universitätsmedizin Berlin đã có thể hình dung cấu trúc phân tử của các hormone mà protein này – thụ thể melanocortin 4 (MC4R) – tương tác. Viết trên Tạp chí Nghiên cứu Tế bào, các nhà nghiên cứu báo cáo rằng điều này cho phép họ mô tả các cơ chế phân tử liên quan đến sự kích hoạt và ức chế của thụ thể. Những phát hiện mới này có thể kích thích sự phát triển của các loại thuốc tối ưu hóa để điều trị bệnh nhân thừa cân và béo phì nghiêm trọng.

Các nghiên cứu khám phá bản chất của ‘công tắc’ kiểm soát cân nặng quan trọng hơn bao giờ hết. . Chúng ta cần có khả năng điều trị các chứng rối loạn di truyền dẫn đến không thể cảm thấy no sau khi ăn và ngay cả ở những người trẻ tuổi cũng gây ra chứng béo phì nặng và khó điều trị. Đồng thời, béo phì là một trong những thách thức toàn cầu cấp bách nhất. Các ước tính cho thấy 1,6 tỷ người lớn và 650 triệu trẻ em trên toàn thế giới được phân loại là thừa cân hoặc béo phì. Tình trạng này có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc các bệnh đi kèm như bệnh tim mạch và đái tháo đường. Tỷ lệ mắc bệnh ngày càng tăng và hậu quả lâu dài đang thúc đẩy các nỗ lực nghiên cứu toàn cầu nhằm giải mã các cơ chế điều chỉnh sự thèm ăn ở cấp độ phân tử và cuối cùng là ở cấp độ nguyên tử. Ngoài việc khám phá tác động của các khiếm khuyết di truyền đối với sự thèm ăn và đói, các nỗ lực nghiên cứu cũng tập trung vào việc tìm kiếm các mục tiêu tiềm năng cho các biện pháp can thiệp bằng thuốc.

Trong nghiên cứu được công bố gần đây của họ, nhóm do Tiến sĩ Patrick Scheerer dẫn đầu , Trưởng phòng Pha lê tia X và Truyền tín hiệu Protein (Phòng thí nghiệm Scheerer) tại Viện Vật lý Y tế và Lý sinh Charité, tập trung vào một trong những nhân tố chính trong việc kiểm soát cơn đói (và do đó là cân nặng) ở người: thụ thể melanocortin 4 (MC4R). Chủ yếu được tìm thấy trong não, protein thụ thể này được kiểm soát bởi các hormone tạo ra các tín hiệu no quan trọng bằng cách liên kết với nó. Kích hoạt MC4R bằng kích thích hormone (α – / – MSH) dẫn đến cảm giác no. Ngược lại, sự ức chế bởi chất đối kháng tự nhiên của hormone, được gọi là protein liên quan đến Agouti (AgRP), dẫn đến tăng cảm giác đói. Các khiếm khuyết di truyền dẫn đến suy giảm chức năng của ‘công tắc’ protein này thường dẫn đến béo phì nhẹ hoặc thậm chí nặng ở người. Giáo sư Tiến sĩ Peter Kühnen, bác sĩ-nhà khoa học tại Viện Nội tiết Nhi khoa Thực nghiệm, chuyên điều trị cho những bệnh nhân bị suy giảm di truyền trong việc truyền tín hiệu no. Là một phần trong quá trình tìm kiếm các lựa chọn điều trị mới cho những loại béo phì này, chuyên gia nội tiết đã dành nhiều nỗ lực để nghiên cứu các con đường tín hiệu cơ bản quy định trọng lượng cơ thể con người. Ông cũng đã khám phá các đột biến trong các gen mã hóa các thụ thể và sứ giả liên quan của tế bào và phân tích tiềm năng của các loại thuốc có thể thay thế các sứ giả riêng lẻ. đối mặt với thách thức tương tự: “Cho đến nay, tất cả các can thiệp dược lý này đều bị tác dụng phụ. Giáo sư Kühnen, người cũng tham gia vào nghiên cứu hiện tại và có công hỗ trợ phát triển các loại thuốc mới, ít tác dụng phụ đã được trao Giải thưởng Paul-Martini vào năm 2020. “Lý do của những tác dụng phụ không mong muốn này nằm ở bản chất Tiến sĩ Scheerer, trưởng nhóm nghiên cứu, giải thích. Ông cho biết thêm: “Thay vì nhắm vào một mục tiêu duy nhất, chúng thường hướng đến một loạt các thụ thể từ cùng một họ, thật không may, đóng những vai trò khác nhau trong cơ thể chúng ta. Chúng ta càng biết nhiều về sự tương tác giữa các thành phần liên quan thì càng dễ dàng. sẽ nhắm mục tiêu vào các biện pháp can thiệp. ” Các nhóm do Tiến sĩ Scheerer và Giáo sư Kühnen dẫn đầu làm việc chặt chẽ với nhau. Ngoài việc chia sẻ mối quan tâm chung trong việc chuyển đổi các kết quả nghiên cứu sang thực hành lâm sàng, nỗ lực của họ cũng bổ sung cho công việc của Trung tâm Nghiên cứu Hợp tác do DFG tài trợ ‘Động lực học của hoạt động và tín hiệu GPCR’ tại Đại học Leipzig. Charité tham gia vào bốn dự án con của Trung tâm Nghiên cứu Hợp tác.

Là một phần của nghiên cứu hiện tại, các nhà nghiên cứu đã có thể làm sáng tỏ và hình dung cấu trúc phân tử 3D của thụ thể hormone MC4R, một thành viên của họ thụ thể kết hợp với protein G (GPCR). Do kích thước siêu nhỏ của protein được biểu thị bằng kích thước nano, các phương pháp quang học thông thường không đủ cho nhiệm vụ này. Tác giả đầu tiên của nghiên cứu, Nicolas Heyder, một nhà nghiên cứu tại Viện Vật lý và Lý sinh Y học. “Chúng tôi đã hình dung cấu trúc của hai phức hợp hiệu ứng thụ thể, cả hai đều chứa protein G được ghép nối với thụ thể bên trong tế bào. Sự khác biệt giữa hai phức hợp là do chúng liên kết với hai loại hormone khác nhau, cụ thể là setmelanotide và NDP-α-MSH. Cả hai đều nhận được giấy phép tiếp thị trong hai năm qua và cả hai đều được ổn định bởi ion canxi trong túi liên kết hormone của MC4R. ” Ngoài ra, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng hai cấu trúc thụ thể cho thấy sự khác biệt nhỏ nhưng quan trọng trong cách chúng liên kết với cả thuốc và protein G. Nicolas Heyder nói: “Những chi tiết phân tử này cung cấp thông tin quan trọng về lý do và cách thức các phối tử khác nhau – tức là các phân tử truyền tin – gây ra các tác động cụ thể trên các con đường tín hiệu MC4R khác nhau.

Nền tảng cơ bản về bản chất của các thành phần tế bào nhỏ nhất sẽ không thể thực hiện được nếu không có kính hiển vi điện tử lạnh và nhiều năm kinh nghiệm trong việc thiết lập sản xuất protein dựa trên nuôi cấy tế bào. Cả hai đều là đối tượng của quá trình tối ưu hóa liên tục tại Charité, nhờ sự hợp tác với các phòng thí nghiệm và chuyên gia hàng đầu thế giới, bao gồm Giáo sư Tiến sĩ Brian Kobilka, một giáo sư Stanford, một giáo sư tại Stanford và một thành viên đến thăm Einstein tại Viện Y tế Berlin (BIH) tại Charité.

Trong kết quả nghiên cứu của họ, các nhà nghiên cứu mô tả những chi tiết chưa từng biết trước đây về cơ chế hoạt động cơ bản của thụ thể melanocortin 4: nó được kích hoạt như thế nào, nó bị chặn như thế nào và sự tương tác giữa hormone và protein thụ thể tạo ra tín hiệu bên trong tế bào. Tiến sĩ Scheerer cho biết: “Giờ đây, chúng tôi có thể xác định những khác biệt nhỏ nhất trong tương tác giữa các thụ thể và hormone. Ông cho biết thêm: “Bây giờ cấu trúc chính xác của túi liên kết hormone đã được biết đến, nó có thể được nhắm mục tiêu trực tiếp.” Đây là chìa khóa cho việc sử dụng kiến ​​thức chuyển dịch về cả khía cạnh nội tiết (trong trường hợp này là quy định hormone) và đặc điểm cấu trúc của các protein tương tác.

Nhóm nghiên cứu đã có thể chỉ ra rằng cách một Chất chủ vận kích hoạt thụ thể – hoặc chất đối kháng – liên kết với thụ thể gần như giống hệt với chất chủ vận kích hoạt thụ thể, chỉ có một sự khác biệt đáng kể. Tiến sĩ Scheerer giải thích: “Sự khác biệt này xác định chính xác vị trí ngăn chặn thụ thể và nơi chứa một công tắc nhạy cảm chịu trách nhiệm kích hoạt protein. Các nhà nghiên cứu hy vọng rằng nghiên cứu bổ sung để nâng cao hiểu biết của họ về hệ thống tín hiệu MC4R sẽ cho phép họ xác định các vị trí tiềm năng cho các can thiệp có mục tiêu. Bước tiếp theo, các nhà nghiên cứu hy vọng sẽ hiểu được các yếu tố bổ sung có thể kiểm soát thụ thể ở cấp độ phân tử như thế nào. Một số yếu tố tương tác trực tiếp đã được xác định. Tuy nhiên, tác động của chúng vẫn chưa được làm sáng tỏ.

Về nghiên cứu này Nghiên cứu này được thực hiện nhờ sự tài trợ của Quỹ Nghiên cứu Đức (DFG) thông qua Trung tâm Nghiên cứu Hợp tác 1423 (CRC 1423) ‘Động lực cấu trúc của kích hoạt và tín hiệu GPCR’. Nghiên cứu nhận được sự hỗ trợ bổ sung thông qua Cụm xuất sắc ‘Hệ thống hợp nhất trong xúc tác (UniSysCat)’, Trung tâm nghiên cứu hợp tác ‘CRC 1365’ (DFG) và Viện Y tế Berlin (BIH) tại Charité.

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *

Back to top button